类器官/器官芯片：多学科交叉引领生物医药创新的颠覆性技术
“类器官与器官芯片”的前沿技术解读
器官芯片模型或类器官芯片模型旨在尽可能地接近和模拟人体实际生理病理条件下的微环境，应用于药物有效性和安全性评价。它们可能极大缩减新药研发的周期，降低新药筛选失败的风险，给新药研发带来一次革命。
多学科交叉对于这一新兴前沿技术具有重要意义，进而可以更真实地重现体内病理/生理过程，从而为体外病理/生理机制研究及高通量药物筛选提供新视角和新平台。器官芯片或类器官芯片模型着眼于支撑国家药品质量与安全，服务重大新药创制的国家战略需求，包括个性化医疗与精准医疗等方面很具发展前景，未来也必将大有可为。
01- 什么是类器官/器官芯片
微流控器官芯片技术（Organ-on-a-chip），是利用微流控技术（Microfuidics），引入生物材料，通过模拟体外组织/器官关键特征，构建仿生模型，以研究生物问题的一种新兴技术
[1]
。
类器官（Organoid）基于干细胞三维培养、分化获得的细胞三维组装体，包含其代表器官的一些关键特性，与对应的器官拥有类似的空间组织并能够重现对应器官的部分功能
[2]。
类器官芯片（Organoid-on-a-chip）是微流控技术与类器官技术交叉融合发展的新兴技术
[3]。
02- 器官芯片
在药物进入临床试验前，药效筛选与评价是药物开发的核心环节。目前常用的二维体外细胞培养模型和动物模型，在预测人类病理生理学或特定患者对药物的敏感性及药物毒性方面，存在极大的缺陷
[4]。
为了降低药物开发的成本，必须提高临床前药物评价的有效性，尽早淘汰无效的候选药物。微流控器官芯片技术的出现有望解决常规药物筛选与评价中遇到的诸多问题。微流控技术可以在微米尺度下重建体内复杂的生理环境，所构建的仿生器官芯片模型
能更真实地反映药物对组织/器官可能发生的作用，从而提高药物筛选与评价的准确性。
图1 器官芯片示意图
（图源：本文作者）
通过引入以水凝胶材料为主的三维支架材料，细胞可在仿生三维环境中增殖、分化并与相邻细胞相互作用。然而，组织和器官往往由具有特殊结构的功能单元构成，并且不同功能单元之间也存在着相互作用，而普通的三维模型往往难以实现这样多结构、多尺度、多组分微环境的模拟。得益于微流控技术的进步，在体外进行精确的流体、机械力、结构和组分的调控成为可能。利用微流控装置，细胞可以培养在定制化的微环境中，在多组分的协同作用下，完成对组织和器官的功能的模拟，实现器官芯片的构建。通过对微流控装置进行设计，体系内还可施加仿生力学刺激，如流体剪切应力、循环应变、机械压缩等，这大大拓展了可调控的体外仿生病理生理微环境。
03- 类器官芯片
类器官是新型的三维细胞培养技术。它通过让体细胞自发组装成立体的结构，可以在一定程度上模拟体内微环境。
类器官既可以由干细胞定向分化形成，也可以直接从人体组织中获取，在体外培养过程中通常具有组织或者是器官的关键结构或者是功能特征，目前已经在组织器官发育、药物筛选、疾病模型建立、再生医学以及个体化医疗等多个领域显示出了巨大的应用前景。但是现有类器官培养体系在细胞基质均一性、组织微环境可控性、类器官成熟度以及高通量分析等方面仍面临很多挑战，这在一定程度上也制约了其应用。
类器官芯片是将类器官技术与器官芯片技术相结合的新兴技术。它在传统的类器官培养基础上，利用芯片平台实现了对培养环境的精准调控，可以进行高通量培养和药物筛选等应用。
图2 类器官芯片
（图源：清华大学梁琼麟课题组）
04-不同类型的器官芯片
（1）基于二维几何结构的器官芯片：通过在微流控芯片中设计与细胞尺度相当的特殊的微米级别几何结构，可诱导操控细胞的生长。
（2）基于多孔膜的器官芯片：基于聚二甲基硅氧烷（Polydimethylsiloxane，PDMS）多孔膜的微流控芯片不仅可以实现组织界面流体力学环境模拟、屏障功能模拟，还可以通过机械拉伸模拟体内血压或呼吸等原因所致的循环应变微环境。
（3）基于水凝胶的器官芯片：微流控技术与水凝胶材料结合可以更好地重建体内微环境。一方面，利用微流控平台，水凝胶可被引导至芯片内置微通道内，在微栏或微柱等导向结构作用下被限制在特定区域，从而实现组织和器官特定结构的模拟;水凝胶可直接作为芯片材料，被制备成特定结构，以构建仿生微流控器官芯片。
图3 肠道类器官芯片
（图源：清华大学梁琼麟课题组）
05-类器官/器官芯片的商业化
微流控器官芯片技术已引起了产业界的关注和认同。随着微流控器官芯片技术的不断突破，许多代表性的商业化产品应运而生。
例如，康奈尔大学的迈克·舒勒（Michael Shuler）课题组构建了含有不同器官来源细胞的多腔室微流控芯片系统，并建立了芯片上的药代动力学及药效动力学模型。此技术由Hesperos公司进行产业化，其开发出的无泵四器官（心脏、肝脏、神经元、骨骼肌）微流控系统可对药物的毒理学和功能反应进行评价。哈佛大学Wyss研究所的唐纳德·英格伯（Donald Ingber）课题组开发出可模拟组织界面微环境的气动循环拉伸微流控芯片，该芯片由美国Emulate公司进行产业化。多伦多大学米利卡·拉蒂斯克（Milica Radisic）课题组将分化后的心肌细胞组装成微组织纤维以构建心肌芯片（Biowire），结合电刺激，心肌芯片显著改善了细胞的肌原纤维结构、促进了电传导和电生理性质。此技术由Tara公司进行商业化，用以开发高通量的心血管药物测试平台。
因此，微流控器官芯片，具有补充甚至替代传统细胞培养和动物模型的巨大潜力，将成为可能改变基础研究及药物开发等许多领域的强有力的工具。
作者信息
吴磊，本文作者，清华大学化学系2021级直博生，研究方向为肠道类器官/器官芯片模型的开发及其在溃疡性结肠炎中的应用研究。
参考文献：
[1] L. A. Low, C. Mummery, B. R. Berridge, C. P. Austin and D. A. Tagle, Nat. Rev. Drug Discov., 2021, 20, 345-361.
[2] T. Sato, R. G. Vries, H. J. Snippert, M. van de Wetering, N. Barker, D. E. Stange, J. H. van Es, A. Abo, P. Kujala, P. J. Peters and H. Clevers, Nature, 2009, 459, 262-265.
[3] S. E. Park, A. Georgescu and D. Huh, Science, 2019, 364, 960-965.
[4] C. Ma, Y. Peng, H. Li and W. Chen, Trends Pharmacol. Sci., 2021, 42, 119-133.
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