类器官深度解读
导语
科技的日新月异，推动了我们对生命奥秘的探寻步伐。类器官，这一术语虽对多数人而言尚显陌生，但已在医学与科研领域掀起革命性浪潮。那么，类器官究竟是何方神圣？其发展历程又是如何？其间又有哪些震撼人心的重要里程碑？接下来，我们将一同揭开类器官的神秘面纱，深入探索其在医学领域的应用现状与未来前景。
模拟生命的微型世界
01
类器官，顾名思义，就是类似于真实器官的组织结构。它是由人体细胞、成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物，拥有对应组织器官的细胞类型和类似空间结构, 能够模拟真实器官的部分或全部功能。
类器官的出现，为我们提供了一个全新的研究平台。它可以在体外模拟人体器官的生长、发育和疾病过程，从而帮助我们更深入地了解生命的奥秘。此外，类器官还可以用于药物筛选、毒性测试等方面，为新药研发和疾病治疗提供有力支持。
从概念到现实
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类器官研究的历史可追溯至上世纪初，当时科学家们开始探索在体外环境下培养细胞，以期模拟人体器官的功能。然而，受限于当时的技术水平，这些初步尝试并未取得显著突破。直至1907年，美国科学家威尔逊（H. V. Wilson）取得了一项重大突破，他发现通过机械方式分离的海绵细胞能够重新聚集，并自发组织成为具备正常功能的海绵有机体。这一发现为类器官技术的后续发展奠定了坚实的基石。
近年来，随着干细胞技术、组织工程技术和三维培养技术等多个领域的突飞猛进，类器官研究实现了重大突破。回溯至2009年，荷兰科学家Hans Clevers团队在体外成功培育出具有隐窝状和绒毛状上皮区域的三维结构，这一成就象征着小肠类器官的诞生，并预示着类器官技术新时代的开启。
Sato T, Vries RG, Snippert HJ, van de Wetering M, Barker N, Stange DE, van Es JH, Abo A, Kujala P, Peters PJ, Clevers H. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature 459: 262–265, 2009. doi: 10.1038/nature07935IF: 64.8 Q1
自2011年以来，类器官技术的研究与应用不断得到拓展，取得了令人瞩目的成果。目前，我们已经能够成功培育出涵盖食管、视网膜、脑、肝、肾、胰等多种人体器官的类器官。此外，在疾病研究方面，我们也成功构建了针对前列腺、肺、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、宫颈癌、鼻咽癌等多种疾病的类器官模型。这些成就不仅展示了类器官技术的广阔应用前景，也为医学研究和疾病治疗提供了新的有力工具。
经过一个多世纪的发展，类器官技术已从基础研究扩展到药物开发和疾病治疗领域。凭借对真实生物组织的精准模拟能力，类器官技术正引领我们进入一个更加精准、个性化和高效的健康问题解决新时代。
类器官发展历程(Claudia Corrò et al. Am J Physiol Cell Physiol, 2020)
类器官的大事迹
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重要政策
2021年1月
中国国家科技部下发的《关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》中，将“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。
2021年11月
中国国家药监局药审中心发布的《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则 (试行) 》，首次将类器官列入基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则中。
2022年2月
中国国家科技部发布关于对国家重点研发计划的《“干细胞研究与器官修复”重点专项2022年度申报指南（征求意见稿）》中，突出强调类器官疾病模型在肿瘤研究中的巨大价值。
专家共识&团体标准
2022年7月
中国首个类器官指导肿瘤精准药物治疗的专家共识——《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》发布，为类器官技术的临床研究和实践提供规范和指导。
2022年8月
《肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识（2022年版）》发布，旨在提高临床工作者对类器官药物敏感性检测的认识和规范化应用。
2022年9月
中国首个肠类器官标准——《人肠道类器官》和《人肠癌类器官》发布，分别涵盖了类器官相关伦理要求、技术要求和检测方法等关键质量属性，对关键标志物、质量控制等方面进行规范化描述，为行业发展奠定基础。
2023年4月
中国首个乳腺类器官团体标准——《人正常人乳腺及乳腺癌类器官制备、冻存、复苏和鉴定操作指南》发布。
2023年8月
北京清华长庚医院牵头三项类器官团体标准发布：《人肝祖细胞类器官构建、质量控制与保藏操作指南》、《人肝胆肿瘤细胞类器官构建、质量控制与保藏操作指南》与《人胆系上皮组织类器官构建、质量控制与保藏操作指南》。
2024年1月
国家药监局发布技术指导原则，明确提及类器官等非临床模型在药物研发中的补充作用。
2024年全国政协大会全国政协委员刘云提出建设国家级人体器官芯片科技基础设施的提案，以推动医疗卫生领域的高质量发展。
国际事件
2011年
美国政府启动人体芯片计划（Human-on-Chip），由NIH、FDA和DARPA牵头推进开发，旨在药物人体试验前进行安全性评估。
2012年
NIH、FDA和DARPA联合推出了总投资超过20亿美元的“Organs-on-chips”项目。
2017年
CASIS联合NCATS、NIH设立多项基金支持美国国家实验室开展人体器官芯片空间站试验。
Emulate宣布与FDA签订“合作研究和开发协议”，合作评估和鉴定使用Emulate的类器官芯片为毒理学测试平台的可能性。
2018年
FDA接受基于肝脏芯片的实验数据作为儿科用药方案，并鼓励作为补充数据提交。
2019年
EPA宣布将在2035年前最大限度地减少进行或资助哺乳动物研究，并提出“计算模拟”和“器官芯片”两种替代方法。
2022年
美国FDA首次批准了完全基于器官芯片研究的新药进入临床试验，标志着该技术受到了权威监管机构的接受和认可。
同年，美国参众两院通过了美国食品药品监督管理局现代化法案 (FDA Modernization Act 2.0)，取消了对新药和仿制药进行动物试验的强制要求，旨在大幅减少动物试验的使用。类器官技术作为可替代动物实验的技术获得更大的应用场景和潜力。
类器官的应用
04
类器官技术的应用范围非常广泛，涉及医学、生物学、药学等多个领域。下面我们将详细介绍类器官在几个重要领域的应用。
药物研发与筛选
类器官作为药物研发的新型工具，具有极高的应用价值。传统的药物研发过程中，动物实验往往存在伦理和成本问题，且结果难以直接应用于人体。而类器官可以在体外模拟人体器官的反应，为药物筛选和评估提供更为准确和可靠的数据。通过类器官技术，研究人员可以评估药物对特定器官的作用效果、剂量反应以及潜在的副作用，从而加速药物的研发进程。
疾病建模与机制研究
类器官在疾病建模和机制研究方面也具有独特的优势。通过模拟特定疾病的病理过程，类器官可以帮助我们深入了解疾病的发病机制和进展过程。例如，利用类器官技术可以模拟肿瘤的生长和转移过程，研究肿瘤细胞的生物学特性和对药物的反应。这有助于我们发现新的治疗靶点，开发更为有效的治疗策略。
个性化医疗与精准治疗
类器官技术还有望在个性化医疗和精准治疗领域发挥重要作用。由于每个人的遗传背景、生理状态和环境因素都不同，因此同一种药物在不同人身上的效果也可能存在差异。通过培养患者的类器官，我们可以评估药物对患者个体的反应，从而制定更为精准的治疗方案。这有助于提高治疗效果，减少不必要的副作用，实现真正意义上的个性化医疗。
再生医学与组织工程
类器官技术在再生医学和组织工程领域也具有广阔的应用前景。通过利用类器官技术，我们可以培养出具有特定功能的细胞和组织，用于修复受损的器官或替代功能丧失的器官。例如，利用类器官技术可以培养出具有胰岛功能的细胞，用于治疗糖尿病；还可以培养出具有神经功能的细胞，用于修复受损的神经系统。这些突破性的应用将有望为众多疾病患者带来福音，提高他们的生活质量。
不同的细胞来源产生的胰岛类β细胞《中国科学：生命科学》2023年第53卷第2期
挑战与前景
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类器官技术在近年来取得了显著的进步，然而，其在实际应用中仍面临诸多挑战和局限。技术层面上，类器官难以全面复制真实器官的复杂结构和功能，且其长期稳定性仍有待提高。此外，高昂的成本、缺乏统一的标准化操作流程以及个体间的差异性等因素也限制了类器官的广泛应用。
具体而言，类器官在模拟真实器官时，通常只能涵盖有限的细胞类型和功能区域，且培养过程复杂、耗时。同时，由于缺乏血管结构和完整的免疫环境模拟，类器官在体积扩大和模拟肿瘤微环境方面受到一定的限制。
然而，随着技术的不断进步，如血管内皮细胞整合和免疫细胞共培养等方法的探索，有望解决上述问题。此外，基因编辑和人工智能等新兴技术与类器官的结合，将为类器官的应用开辟更广阔的前景。
展望未来，随着这些挑战逐渐被克服，类器官将在医疗和科研领域发挥越来越重要的作用。它们将为罕见遗传病的研究、复杂多因素疾病的解析以及精准肿瘤治疗等领域的研究提供有力支持。同时，结合其他新兴技术，如基因编辑技术、人工智能等，类器官的应用将更加丰富和多样。
结语
06
类器官，作为生命科学领域的新兴分支，正凭借其独特的优势与巨大潜力，引领着医学与科研的进步，助力我们更深入地探寻生命的秘密。此外，类器官技术的广泛应用，将为药物研发、疾病治疗及个性化医疗等领域带来颠覆性的创新与变革。
尽管目前类器官技术仍面临若干挑战与限制，但随着科技的持续进步与研究的不断深化，我们有理由相信这些问题将逐步得到解决。展望未来，我们对类器官技术在生命科学领域发挥更大的作用，并为人类健康事业作出更大贡献充满期待。我们有理由相信，在不久的将来，类器官技术将如一颗璀璨的明珠，照亮我们探索生命奥秘的征程。
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