在癌症治疗的漫长征途中，科学家们一直在探索如何更有效地对抗肿瘤。然而，肿瘤并非孤立存在，它们与周围的细胞和组织存在着复杂的相互作用。最近，一项突破性的研究揭示了一个令人惊讶的现象：在放疗和化疗过程中，肿瘤细胞竟然会与神经元“勾结”，通过一种特殊的信号通路影响治疗效果。这一发现不仅颠覆了我们对肿瘤微环境的传统认知，还为癌症治疗带来了全新的思路。今天，就让我们一起走进这项研究，探索肿瘤与神经元之间隐藏的秘密，以及它如何影响我们的抗癌之路。
文章介绍
· 题目：靶向 PGE2 介导的衰老神经元可提高肿瘤治疗效果
· 杂志：Neuro-Oncology
· 影响因子：IF=16.4
· 发表时间：2025年2月
#1
研究背景
Background
肿瘤与神经元之间的双向信号传导在癌症的发生、发展和治疗中具有重要意义。然而，目前对于放疗和化疗条件下肿瘤与神经元的相互作用了解较少，这限制了对肿瘤微环境的深入理解和肿瘤治疗的进一步发展。
以往研究多关注肿瘤与神经元在非治疗条件下的相互作用，例如神经元如何促进肿瘤增殖和转移，以及肿瘤如何影响神经系统功能。但对于放疗和化疗过程中肿瘤与神经元的动态变化及其对治疗效果的影响，研究相对不足。
本研究旨在填补这一空白，通过揭示放疗和化疗诱导的肿瘤与神经元之间的相互作用机制，特别是PGE2介导的神经元衰老及其对肿瘤治疗的影响，为克服放化疗耐药性提供新策略。此外，研究还探讨了PGE2和PTGES3作为预后生物标志物的潜力，为临床治疗和诊断提供新方向。
#2
研究思路
Methods
实验模型：使用胶质母细胞瘤类器官（GBO）与原代神经元共培养、靶向代谢组学、RNA pulldown、质谱分析、免疫共沉淀、RNA测序、多电极阵列等技术。
体内验证：在原位小鼠模型中进行验证。
临床样本分析：通过血清、组织微阵列和TCGA数据库评估诊断和预后价值。
#3
研究结果
Results
1. 放/化疗通过肿瘤旁分泌信号诱导衰老神经元表型
将GBO与神经元共培养，发现神经元可迁移并浸润到GBO中。在共培养条件下，神经元对辐射诱导的凋亡表现出显著的抵抗力，并出现衰老表型，表现为β-gal染色阳性、p16和p21表达增加。研究推测肿瘤分泌因子可能诱导神经元衰老，通过条件培养基（CM）实验进一步验证了这一点。此外，胶质母细胞瘤（GBM）化疗药物替莫唑胺和胰腺癌化疗药物吉西他滨处理后的CM也能诱导神经元衰老，且神经元活性降低，突触数量减少。这些结果表明，肿瘤通过旁分泌信号诱导神经元衰老，以响应癌症治疗（图1）。
图1
2. 衰老神经元促进肿瘤在放/化疗后的存活
实验中，GBO/神经元共培养组的肿瘤细胞凋亡率显著低于单独GBO组，且GBO中未检测到衰老肿瘤细胞。使用雷帕霉素预处理神经元或阻断神经元活性可增加肿瘤细胞凋亡。转录组分析显示，共培养组中促肿瘤的衰老相关分泌表型成分（MMP3、MMP10、MMP13）和调节衰老的转录因子（Bmp5、Foxl2）显著上调，而下调这些因子或Pax3可降低衰老神经元的促肿瘤功能并增强神经元活性。结果表明，放/化疗诱导的衰老神经元通过分泌促肿瘤因子促进GBM存活（图2）。
图2
3. 放/化疗诱导PTGES3促进PGE2的合成，这是神经元衰老的原因
对氧化脂质进行了靶向代谢组学筛选，结果显示PGE2在放化疗后的CM中显著上调，且PGE2浓度随辐照强度增加。PGE2可诱导神经元衰老并降低其放电率，而其受体抑制剂AH6809可抑制这一过程并恢复肿瘤细胞凋亡。转录组分析发现，PGE2处理的神经元中衰老相关分泌表型和转录因子显著上调。PTGES3是PGE2合成的关键因子，其表达在放化疗后显著增加。通过构建PTGES3敲低和过表达的细胞系，证实PTGES3介导的PGE2合成是诱导神经元衰老的关键机制（图3）。
图3
4. 应激反应蛋白酶AEP特异性地切割eIF4A1以增强PTGES3
研究通过RNA pull-down试验和质谱分析鉴定出与PTGES3 mRNA结合的5种候选RNA结合蛋白，其中eIF4A1的敲低显著下调PTGES3，且其抑制剂CR-1-31-B可抑制PGE2产生。eIF4A1在胶质瘤和胰腺癌中高表达且与预后不良相关。进一步研究发现，截断的eIF4A1（teIF4A1）与PTGES3结合，且在辐照后特异性出现。质谱分析显示，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（AEP）是切割eIF4A1的关键蛋白酶。AEP在辐照后被诱导，其敲低则降低teIF4A1和PGE2的产生。结果表明，AEP通过特异性切割eIF4A1增强PTGES3的表达，从而促进PGE2合成（图4）。
图4
5. AEP特异性地切割eIF4A1产生teIF4A1，从而提高PTGES3 mRNA的稳定性
研究通过构建eIF4A1突变质粒，发现AEP在N139位点特异性切割eIF4A1，产生截短的teIF4A1-C，该位点在多个物种中高度保守。teIF4A1-C比全长eIF4A1更稳定，并显著提高PTGES3 mRNA水平，通过与PTGES3 mRNA的强结合增强其稳定性。teIF4A1-C OE细胞中，PTGES3 mRNA稳定性显著增加，且teIF4A1-C可恢复AEP敲低细胞中PGE2的产生，表明其对PTGES3上调至关重要。
进一步研究发现，teIF4A1-C通过与DDX6解离并招募PABPN1和eIF4A3来稳定PTGES3 mRNA。与全长eIF4A1不同，teIF4A1-C结合的蛋白主要参与mRNA剪接。Co-IP实验和RNA稳定性实验表明，PABPN1和eIF4A3的敲除会降低PTGES3 mRNA的稳定性，而DDX6的敲低则增加其稳定性。这些发现表明，teIF4A1-C与DDX6解离并招募EIF4A3和PABPN1，促进了PTGES3 mRNA的稳定性。
6. PGE2通过激活CEBP/β相互上调AEP
研究发现，AEP在辐照后4小时和24小时均持续上调，且辐照组PGE2浓度在12小时后显著升高。此前研究显示，缺氧和饥饿可导致AEP急性上调，但长期上调机制不明。本研究推测肿瘤中可能存在PGE2/AEP反馈回路，PGE2刺激可上调AEP的mRNA和蛋白表达，且通过AH6809抑制PGE2受体仍能诱导AEP表达。此外，PGE2刺激后p-CEBP/β和CEBP/β水平升高，表明PGE2通过激活CEBP/β以正反馈机制上调AEP。
7. 靶向AEP/PGE2反馈回路可提高放疗敏感性
研究建立了原位胶质瘤模型，MRI和H&E染色结果显示，AEP敲除组肿瘤体积显著减小，而teIF4A1-C和PTGES3恢复组肿瘤体积增加。PGE2受体抑制剂AH6809和AEP抑制剂ESO显著减少肿瘤体积并延长小鼠寿命。AEP-KD组血清中PGE2浓度降低，而AH6809和ESO处理进一步降低PGE2水平。此外，AEP-KD和药物处理组中衰老神经元减少，神经活动降低，突触结构发生显著变化。这些结果表明，靶向AEP/PGE2反馈回路可提高放疗敏感性（图5）。
图5
8. PTGES3和PGE2是许多类型实体肿瘤的预后生物标志物
研究评估了PGE2在放/化疗敏感性中的临床潜力，发现GBM患者放疗后血清PGE2浓度普遍升高，耐药患者PGE2水平更高。复发性GBM组织中eIF4A1切割率、AEP和PTGES3表达显著高于原发性患者。免疫组化和单细胞分析显示，AEP和PTGES3在高神经元连通性胶质母细胞瘤中与衰老神经元标志物CDKN1A一致。PTGES3在胶质瘤、胰腺癌等多种癌症中表达上调，且与不良预后相关。这些结果表明，PTGES3和PGE2是多种实体肿瘤的预后生物标志物（图6）。
图6
小结
本研究揭示了肿瘤与神经元在放疗和化疗过程中的相互作用机制，发现肿瘤细胞通过分泌PGE2诱导神经元衰老，而衰老神经元则通过分泌促肿瘤因子帮助肿瘤抵抗治疗。研究进一步发现，AEP酶在放疗和化疗刺激下被激活，通过切割eIF4A1蛋白促进PGE2合成，形成正反馈环，加剧肿瘤的耐药性。通过抑制PGE2或AEP，可以减少神经元衰老并延缓肿瘤进展。此外，研究还发现血清中PGE2水平和肿瘤中PTGES3表达水平与患者预后不良相关，可作为潜在的预后生物标志物。这些发现不仅为理解肿瘤与神经元的复杂相互作用提供了新视角，也为开发新的肿瘤治疗策略和克服耐药性提供了理论依据。
参考文献
Zhao J, Wu L, Cai G, Ou D, Liao K, Yang J, Zhou L, Huang R, Lin S, Huang X, Lv Q, Chen J, Cao L, Chen J, Lin Y. Targeting PGE2 mediated senescent neuron improves tumour therapy. Neuro Oncol. 2025 Feb 18:noaf045. doi: 10.1093/neuonc/noaf045IF: 16.4 Q1 .
来源：类器官学社
